SARMS. UTILIDAD, EFICACIA Y PELIGROS

Por Creado: 7/07/2021 0 Comentarios Artículos relacionados :

Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARMs) son sustancias de creciente interés en el área médica, debido a la efecto anabólico sobre el tejido muscular y óseo. Aunque aún no se han introducido en terapia, se encuentran en investigación experimental y clínica de patologías que involucran estados catabólicos en el metabolismo proteico.

En los últimos años están teniendo especial repercusión en el mundo del deporte y, mucho más, en el de los gimnasios y el culturismo. La razón principal es su potencial efecto anabólico y la disociación de este efecto del virilizante, en comparación con las hormonas androgénicas, debido a la acción no esteroidal. En otras palabras, parecen ofrecer un perfil farmacológico ventajoso para no sufrir los efectos secundarios de los esteroides anabólicos androgénicos, con la posibilidad de ser administrados por vía oral, y con unos efectos anabólicos importantes.

Es importante tener en cuenta que los SARMs están prohibidos para el rendimiento por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA), pero la preocupación es que pueden obtenerse fácilmente de varias fuentes en Internet (algunas de ellas de dudosa fiabilidad) y, además, no se conoce claramente su perfil farmacotoxicológico, por lo que no sabemos si su administración crónica, en dosis elevadas, representa un posible riesgo para la salud.

Este artículo es una guía de información contrastada para tomar las decisiones correctas en relación a ellos.

1. ¿QUÉ SON LOS SARMS?

Los SARMs, abreviatura de Moduladores Selectivos de los Receptores de Andrógenos, son sustancias con actividad anabólica y de gran interés durante las dos últimas décadas en el área médica, siendo considerado una posible vía terapéutica para patologías que implican daño óseo, debilidad o atrofia muscular [1].

La iniciativa de desarrollar estas moléculas estuvo inspirada en los más conocidos y utilizados SERMs (Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos), que son fármacos que pueden fijarse en los receptores de estrógenos y tienen propiedades a la vez agonistas y antagonistas sobre estos. Por ejemplo, los SERM que se utilizan hoy día en el tejido mamario para evitar el desarrollo de patologías, donde se puede incluir la ginecomastia por aromatización, son los conocidos tamoxifeno y raloxifeno, que se comportan como antiestrógenos (antagonistas).

Como sugiere su nombre, las moléculas de los SARMs actúan selectivamente como agonistas de los receptores de andrógenos ubicados en el tejido muscular y óseo, sin influir en los receptores ubicados en tejidos dependientes de andrógenos como los testículos, la próstata o la piel.

Aunque se viene considerando que tienen un importante y potencial efecto terapéutico en trastornos musculares o óseos, la preocupación es que no hay evidencia clara de su seguridad en casos de administración crónica y los efectos adversos producidos son ciertamente desconocidos [1].

Los SARMs se empezaron a desarrollar en la década de 1940 a partir de la modificación de la molécula de testosterona, y empezaron su mayor auge a finales de los años 1990. A pesar del paso del tiempo, no tienen aprobación del marketing y no pueden ser utilizados en terapia, aunque hay una variedad de estudios que sustentan su posible utilidad en la caquexia, sarcopenia, osteoporosis o hipogonadismo e incluso en un cierto tipo de cáncer de mama, inhibiendo el desarrollo de tumores y de metástasis [2-6].

En términos de características estructurales, las moléculas de los diferentes SARMs son algo diferentes entre ellas, pero la mayoría tienen unos efectos similares, como veremos a continuación. La gran ventaja que ofrece la composición y disposición de estas moléculas en el área de la medicina es que tienen potencial de sustituir la Terapia de Reemplazo de Testosterona (TRT) en determinadas patologías como el hipogonadismo, debido a la falta de efectos secundarios que sí tienen los esteroides anabólicos androgénicos a largo plazo, su alta biodisponibilidad oral y la buena tasa de absorción [7,8].

Respecto de lo anterior, y a pesar de haberse demostrado que los SARM son eficaces para mejorar los modelos preclínicos múltiples de desgaste muscular, incluso en pacientes con cáncer [9-11], la realidad es que la enorme mayoría de los estudios no han superado la fase I de las cuatro fases a las que obliga la investigación. Son pocos los que han llegado a fase III, y con resultados no consistentes, por lo que no ofrecen certezas en varios puntos y, por ello, actualmente no se aconseja su utilización en humanos (más detalles a continuación).

Debido a estas ventajas en cuanto a especificidad y selectividad de acción sólo sobre el tejido óseo y muscular, los SARMs son utilizados como agentes dopantes por deportistas, culturistas, y también entre adolescentes, siendo categorizados como “medicamentos para mejorar la imagen corporal”.

1.1. Mecanismo de acción de los SARMs

Mecanismo de acción del receptor androgénico en una célula prostática.

Figura 1. Mecanismo de acción del receptor androgénico (RA) en una célula prostática. El efecto de los andrógenos empieza con el transporte de la testosterona al lugar de acción a través de la circulación. La testosterona es metabolizada a DHT, en el estroma, por la enzima 5α-reductasa y se transporta por difusión pasiva al citoplasma. A partir de ahí, se desarrollan una cascada de eventos que lleva a la transducción del ARN para la síntesis de diversas proteínas.

En el organismo, los receptores de andrógenos se clasifican como receptores nucleares, que tienen como ligandos fisiológicos la hormona testosterona y su forma activa, dihidrotestosterona (DHT). La localización de los receptores de andrógenos es diversa en humanos, pero son predominantes en testículos, próstata, piel, músculos, huesos y cerebro (Figura 1).

Entre todos estos tejidos, la testosterona actúa sobre los receptores de andrógenos ubicados en músculos y huesos, pero los receptores de andrógenos ubicados en la piel, los testículos y la próstata tienen como agonista fisiológico la DHT, que es biosintetizada a partir de testosterona bajo la acción de la enzima 5α-reductasa [12].

La enzima 5α-reductasa está presente principalmente en hombres, en sus órganos y folículos pilosos, pero NO en tejidos anabólicos como los de huesos y músculos. Esto es importante porque explica la selectividad de los SARMs en sus funciones y efectos, ya que actúan como agonistas de los receptores de andrógenos ubicados en huesos y músculos, siendo antagonistas, en presencia de DHT, de los receptores de andrógenos localizados a nivel del resto de tejidos dependientes de andrógenos (testículos, próstata, piel, etc.) [13]. Así, los SARMs permiten disociar la acción anabólica de la acción androgénica.

De igual manera, estas moléculas no son sustratos para la aromatasa y no se transforman en estrógenos, por lo que no afectan el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Recordamos que, fisiológicamente, testosterona y estradiol regulan negativamente a través de retroalimentación negativa el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, con la consecuente disminución de los niveles circulantes de testosterona si se administran exógenamente (Figura 2) [12].

Control del eje hipotálamo-hipofisario-testicular.

Figura 2. Control del eje hipotálamo-hipofisario-testicular.

2. DIFERENCIAS ENTRE SARMS Y DERIVADOS DE LA TESTOSTERONA

Como se sabe, el uso de (pro)hormonas anabólicas que tienen el potencial de mejorar el rendimiento deportivo está prohibido por las regulaciones de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA o WADA). Respecto a sus efectos anabólicos sobre los huesos y tejidos musculares, los SARMs se utilizan como método de dopaje, ya que cumple con propósitos de mejora del rendimiento y se enumeran en la lista prohibida de la WADA desde 2008, en la categoría de agentes anabólicos (S1) [14].

La diferencia entre el dopaje con esteroides y con los SARM es que los negativos efectos asociados a la administración de derivados de la testosterona a largo plazo (Tabla 1) [15], no aparecen debido a la estructura no esteroidea [1].

Tabla 1: Posibles efectos adversos de esteroides anabólicos androgénicos (EAAs) en la salud [15], no relacionados con el uso de SARMs.

1. Efectos secundarios conductuales y psiquiátricos

  • Aumento del riesgo de suicidio.
  • Depresión, bipolaridad y comportamientos agresivos.
  • Hipomanía y manía.
  • Aumento del riesgo de la utilización de estimulantes, drogas psicoactivas y de otros esteroides y/o precursores como hCG, tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.

2. Complicaciones cardiovasculares, hormonales, hepáticas y en la piel

  • Reducción de colesterol HDL y aumento de colesterol LDL.
  • Hipertrofia miocárdica, disfunción cardiaca y muerte súbita cardíaca.
  • Coágulos sanguíneos.
  • Supresión prolongada de la activación del eje hipotálamo- hipofisario a nivel testicular, regulador hormonal.
  • Disfunción hepática y neoplasias.
  • Ginecomastia.
  • Acné.
  • Aumento benigno del tamaño de próstata.
  • Hipogonadismo.

3. Efectos adversos únicos asociados con el uso de andrógenos en las mujeres

  • Crecimiento excesivo de vello (hirsutismo).
  • Aumento del tamaño del clítoris.
  • Cambio de morfología corporal, incluyendo la ampliación del tamaño del torso.
  • Atrofia de mamas.
  • Irregularidad menstrual.

4. Efectos adversos únicos asociados con el uso de andrógenos en niños y adolescentes

  • Fusión prematura de las epífisis óseas y retraso del crecimiento.
  • Virilización precoz en los niños y masculinización en las niñas.
  • Aumento del riesgo de conductas no saludables.
  • Consumo de alcohol, tabaco y otras drogas.
  • Uso menos frecuente del cinturón de seguridad.
  • Conducta antisocial.
  • Disminución de rendimiento académico
  • En mujeres jóvenes, más ayuno, vómitos, píldoras dietéticas y uso de laxantes.

Además, estudios recientes en animales sugieren que incluso puede haber alguna acción beneficiosa de SARMs a nivel de los receptores de andrógenos ubicados en el sistema nervioso central. Particularmente, el SARM RAD140 puede tener efectos positivos en las células neuronales, reduciendo el proceso de apoptosis [16].

Para aclarar las diferencias entre los SARMs y las características de los derivados de testosterona, presentamos la siguiente tabla (Tabla 2) para una mayor comprensión comparativa.

Tabla 2: Diferencia entre los SARMs y los derivados de testosterona con respecto a la farmacocinética, farmacodinámica y aspectos farmacotoxicológicos [1]. * Ver Tabla 1 para ampliación.

Diferencia entre los SARMs y los derivados de testosterona.

Respecto al perfil farmacológico de los SARMs destacados en la Tabla 1, se puede concluir que estas sustancias no tienen un perfil farmacotoxicológico claramente definido, y que, a pesar de las ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas y a pesar de que hace años desde que fueron descubiertos, aun debemos tratar con un signo de interrogación su seguridad en casos de administración crónica.

La potencial ventaja de los SARMs radica en el hecho de que no tienen una estructura esteroidea como los esteroides anabólicos androgénicos, no siendo sustratos para la enzima 5α-reductasa, evitando así que sus efectos secundarios afecten a tejidos como órganos, próstata, piel, etc.

Los SARMs actúan únicamente como agonistas de los receptores de andrógenos ubicados en huesos y músculos, lo que permite disociar la acción anabólica de la acción androgénica.

3. PERFILES DE SARMS, PRINCIPALES EFECTOS SECUNDARIOS Y RIESGOS

Como se mencionó anteriormente, hay muchos tipos diferentes de SARMs. Cada uno de estos tendrá un efecto ligeramente diferente en el cuerpo, aunque en general, todos ellos ayudan a desarrollar músculo y perder grasa debido a sus efectos sobre los receptores androgénicos.

Aquí hay una lista de varios SARMs populares en el mercado en este momento:

  • Ostarine (MK-2866)
  • Testolona (RAD-140)
  • Ligandrol (LGD-4033)
  • Andarine (S4)
  • S23 SARM
  • Stenabolic (SR9009)
  • …y más

Cabe mencionar también que algunos compuestos como YK-11 (Myostane) y MK-677 (Nutrabol) se agrupan en la categoría de SARMs, aunque técnicamente no los son. A medida que se realicen más pruebas y las organizaciones dietéticas comiencen a financiar la investigación sobre los efectos en la salud a largo plazo, es probable que se formulen más.

Independientemente, hasta la fecha, el Ostarine, también conocido como Enobosarm, GTx-024, MK-2866 o S-22, es el SARM con mayor respaldo clínico puesto que es el que más se ha podido estudiar y más lejos ha llegado (fase III), por lo que en realidad es el único que verdaderamente nos puede aportar evidencia algo consolidada respecto a sus efectos. Los pocos ensayos clínicos publicados han examinado su potencial para tratar los déficits del músculo esquelético que se observan con la incontinencia urinaria de esfuerzo, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y la caquexia relacionada con el cáncer [9,17,18]. 

Es un SARM no esteroideo biodisponible por vía oral que fue desarrollado por Gtx, Inc. a fines de la década de 1990 principalmente para el tratamiento de la atrofia muscular y la osteoporosis (Figura 4).

SARMs. Diferentes presentaciones de Ostarine en el mercado.

Figura 4. Diferentes presentaciones de Ostarine en el mercado.

Entre los efectos de su administración oral se encuentran de manera destacada un aumento significativo de la masa corporal magra total y una disminución concomitante en la masa grasa total sin diferencia en el peso corporal total. Por otro lado, los efectos secundarios comunes de bajo grado incluyeron dolor de cabeza, náuseas, fatiga y dolor de espalda, además de la elevación transitoria de la alanina transaminasa (ALT), la alteración negativa del perfil lipídico, la glucosa en sangre, la insulina y la resistencia a la insulina [17]. Todos estos parámetros alterados vuelven a la normalidad al cesar el uso. 

La información proporcionada en blogs personales y sitios web comerciales aconseja a los amantes del fitness y el culturismo que usen Ostarine en rangos de dosis de 10 mg a 30 mg durante al menos 12 semanas, a pesar de que estas dosis son 10 veces mayores que las estudiadas clínicamente. Los investigadores expertos en el compuesto avisan que en estas dosis tan altas y durante ese período de tiempo prolongado puede conducir de manera adversa a niveles bajos de testosterona, con la reducción consecuente del deseo sexual, disfunción eréctil, infertilidad, debilidad muscular, pérdida de densidad ósea, aumento de peso acompañado de aumento de grasa corporal, insomnio y depresión, etc. [19]. 

De igual forma, y aunque Ostarine no aromatiza directamente en estrógeno, a través de la supresión de los niveles naturales de testosterona, puede crear un equilibrio desfavorable entre testosterona y estrógenos con su uso prolongado y/o altas dosis.

Por otro lado, además de los efectos secundarios detallados en apartados previos, cabe destacar que, en 2017, la FDA emitió un aviso público que indicaba que los SARMs se incluían en productos de culturismo y que estos compuestos representaban un mayor riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y daño hepático [20]. En respuesta a la advertencia pública de la FDA sobre los SARM, el Council for Responsible Nutrition, la organización comercial de la industria de los suplementos dietéticos introdujo pautas voluntarias que alentaban a que los SARM no se deben incluir en los suplementos dietéticos, ya que pueden reducir la testosterona endógena y tener efectos perjudiciales sobre la función hepática y los niveles de colesterol [21].

Además, un estudio reciente determinó las cantidades de ingredientes en suplementos dietéticos y productos comercializados y vendidos a través de Internet como SARMs y comparó el contenido analizado con las etiquetas de sus productos [22]. Entre los 44 productos comercializados y vendidos como SARMs que se probaron, se comprobó que:

  • Solo el 52% en realidad contenía uno o más SARMs, como indicaba la etiqueta.
  • La cantidad de compuesto activo solo coincidía con lo indicado en el 41% de los productos.
  • Un 39% adicional de los productos contenía otro medicamento no aprobado.
  • No se detectó ningún compuesto activo en el 9% de los productos.
  • Las sustancias no enumeradas en la etiqueta estaban contenidas en el 25%. 

Estos hallazgos destacan una alarmante falta de supervisión regulatoria y plantean importantes preocupaciones de seguridad con respecto a estos productos.

4. RESUMEN Y CONCLUSIONES

Los SARMs son medicamentos en investigación que se han estudiado durante más de 20 años, pero ninguno ha recibido la aprobación de las administraciones competentes, incluso para condiciones en las que los beneficios podrían superar cualquier riesgo significativo. Gran parte de la evidencia con respecto a los beneficios de mejora del rendimiento y la seguridad general de los SARMs es anecdótica y no se basa en una investigación científica consolidada.

La potencial ventaja que ofrecen radica en el hecho de que no tienen una estructura esteroidea como los esteroides anabólicos androgénicos, no siendo sustratos para la enzima 5α-reductasa, evitando así que sus efectos secundarios afecten a tejidos como órganos, próstata, piel, etc.

Los SARMs actúan únicamente como agonistas de los receptores de andrógenos ubicados en huesos y músculos, lo que permite disociar la acción anabólica de la acción androgénica.

A pesar del uso creciente y la supuesta seguridad de los SARM en las comunidades de fitness y culturismo, se han realizado muy pocos estudios clínicos destinados a comprender sus perfiles farmacocinéticos e identificar posibles efectos adversos e interacciones farmacológicas. Además, también se desconocen las interacciones de los SARMs con otras sustancias (por ejemplo, alcohol y otras drogas) con el uso crónico, particularmente en dosis altas. En consecuencia, sus efectos a largo plazo en el cuerpo siguen siendo en gran parte desconocidos. 

Los SARMs más populares actualmente en el mercado incluyen Ostarine (MK-2866), Ligandrol (LGD-4033), Testolone (RAD-140) y Andarine (GTx-007, S4).  La experiencia clínica con estos SARMs se debe principalmente al uso ilícito más que a los estudios clínicos. Además, en la comunidad del fitness, los SARMs se toman en dosis y duraciones más altas que las probadas clínicamente. 

Aunque no existen estudios sobre su seguridad en la administración crónica, pueden ser comprados libremente en Internet o a través del mercado negro y hay que tener especial cuidado porque hay estudios en los que estas sustancias se han encontrado en otras preparaciones no controladas vendidos en el mercado negro o mostraron diferencias entre la composición indicada en la etiqueta y la real.

Por todo ello, hoy en día, el uso de SARMs como potenciadores anabólicos no está aconsejado.

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